Começou a fazer filmes na adolescência. Nos anos 80 faz parte dos Brat Pack, um grupo de atores e atrizes jovens, poderosos e irresponsáveis, que incluía Emilio Estevez, Charlie Sheen, Judd Nelson, Demi Moore, Ally Sheedy, Andrew McCarthy, Mare Winningham e Anthony Michael Hall, entre outros.
É irmão do ator Chad Lowe. Em 2005 esteve na lista das 50 pessoas mais bonitas do mundo, escolhidas pela People Magazine.
Em 2004, perdeu o papel de Dr. Derek "McDreamy" Shepherd, para o actor Patrick Dempsey.
Em 1997, perdeu para o ator Billy Zane o papel de Caledon Hockley, no filme Titanic.
Em 1984 foi indicado ao Globo de Ouro pela atuação em Thursday's Child, um filme para a televisão. Em 1988, foi novamente indicado ao mesmo prêmio pela atuação em Square Dance. Em 2000 e 2001 voltou a ser indicado ao Globo de Ouro pelo papel no seriado The West Wing. Em 2001 foi indicado ao Emmy pela atuação no mesmo seriado.
Atualmente atua no seriado Brothers & Sisters como o senador da Califórnia Robert McCallister.
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